Farmacocinética e Farmacodinâmica

Biologia Celular e Molecular, Bioquímica, Química Orgânica

Os conteúdos respeitantes aos módulos 1-3 capitalizam conhecimento fundamental em Farmacocinética e Farmacodinâmica (PK/PD) que é aplicado à resolução de casos reais, com desenvolvimento do raciocínio analítico e crítico. Os módulos 4-5 preconizam a aplicação objetiva do conhecimento em situações de maior complexidade, com desenvolvimento de competências PK/PD nas suas dimensões práticas. As metodologias de ensino (ME) selecionadas combinam estratégias de inovação pedagógica através de momentos de aprendizagem ativa, centrada no estudante, tendo em vista a promoção da trilogia do conhecimento nas suas dimensões saber-saber (conhecimentos), saber-fazer (aptidões) e saber-ser (competências):

 ME1 – Ensino expositivo interativo através de meios audiovisuais adequados, com momentos ativos de aprendizagem individual centrados na resolução de problemas PK/PD para aplicação do conhecimento: Plataforma Mentimeter (Worlcloud, Q&A, Multiple Choice, Ranking tools) [Módulos 1-3]

ME2 – Ensino expositivo interativo através de meios audiovisuais com momentos ativos de aprendizagem em grupo centrados na análise e discussão de artigos científicos PK/PD para aplicação do conhecimento: Atividades Jigsaw [Módulos 1-3]

ME3 – Ensino baseado no planeamento técnico e execução: a prática é orientada para a ação com o desenvolvimento de competências de análise e resolução de casos práticos PK/PD em contexto real – Hands-on laboratorial [Módulo 4]

ME4 – Ensino baseado em problemas (PBL): a prática é orientada para a ação com o desenvolvimento de competências de análise e resolução de casos práticos PK/PD, com recurso aos softwares UCSF-FDA TransPortal, CYPstrate e GLORYx, disponíveis on-line [Módulo 5]

ME5 – Ensino baseado em projeto: a prática é orientada para a ação com o desenvolvimento de competências de análise e formulação de protocolos BD/BE [Módulo 5]

ME6 – Ensino baseado no planeamento e resolução: a prática é orientada para a ação com o desenvolvimento de competências de análise e resolução de casos práticos PK/PD acordo com as guidelines regulamentares em vigor [Módulo 5]

 O conhecimento estruturado de princípios teóricos de farmacocinética e farmacodinâmica, complementado com um plano prático de resolução integrada de problemas de níveis de complexidade crescente, favorece a articulação de conteúdos com unidades curriculares afins (ex. Farmacologia I, Farmacologia II).

Finda a unidade curricular, espera-se ter capacitado os alunos para:

 C1 – Calcular parâmetros farmacocinéticos que lhe permitam o entendimento de problemas de inequivalência terapêutica de medicamentos

C2 – Prever a cinética e a extensão do processo L.A.D.M.E. de fármacos em função de variáveis físico-químicas, bioquímicas, fisiológicas e patológicas

C3 – Estabelecer e otimizar regimes posológicos

C4 – Aplicar os protocolos adequados à avaliação de disponibilidade e reconhecer as consequências farmacoterapêuticas de uma modificação da mesma

C5 – Distinguir as diversas equivalências e dominar as regras a seguir na substituição de medicamentos

C6 – Compreender os determinantes bioquímicos dos alvos moleculares de fármacos e respetivos conceitos de base farmacodinâmica

C7 – Identificar interações com medicamentos de natureza farmacocinética e farmacodinâmica

C8 – Articular competências de resolução integrada de problemas, introduzindo metodologias de pensamento sistémico e colaborativo em Farmacocinética e Farmacodinâmica

Matriz teórica (T)

 Módulo 1. Noções matemáticas de base à Biofarmácia e Farmacocinética (4h T)

1.1. Expoentes e logaritmos

1.2. Cálculo da área sob a curva (AUC): noções de cálculo diferencial e integral aplicadas à avaliação dos fenómenos de incorporação e disposição

1.3. Cálculo do tempo médio de permanência no organismo (TMP), tempo médio de dissolução (TMD) e tempo médio de absorção (TMA)

1.4. Expressões matemáticas e gráficas de velocidades de reação: ordens de reação 0 e 1

1.5. Equações para a descrição de modelos farmacocinéticos lineares, não-lineares e compartimentais

1.6. Unidades utilizadas para exprimir as concentrações dos medicamentos

Módulo 2. Série L.A.D.M.E. (20h T)

2.1. Sistema de classificação biofarmacêutico (BCS): solubilidade/permeabilidade e classes BCS I, II, III e IV

2.2. Formas de libertação rápida, prolongada e/ou controlada

2.3. Cálculo da dissolução: equação de Noyes-Whitney

2.4. Absorção

2.4.1. Locais de absorção de medicamentos

2.4.2. Mecanismos de passagem transmembranar

2.4.3. Transportadores membranares de fármacos: ABC e SLC

2.4.3. Primeira passagem e degradação pré-sistémica do princípio ativo

2.4.4. Fatores que influenciam a absorção

2.5. Distribuição

2.5.1. Distribuição no espaço vascular

2.5.1.1. Proteínas plasmáticas ligantes

2.5.1.2. Fração livre e ligada

2.5.1.3. Fatores que condicionam a ligação às proteínas plasmáticas

2.5.2. Distribuição tecidular

2.5.2.1. Aspetos da velocidade de distribuição: efeitos da irrigação sanguínea

2.5.2.2. Aspetos da velocidade de distribuição: efeitos da velocidade de difusão

2.5.2.3. Aspetos de extensão da distribuição tecidular

2.5.3. Volumes aparentes de distribuição

2.6. Metabolização

2.6.1. Reações de fase 1

2.6.2. Reações de fase 2

2.6.3. Multiplicidade e isomeria do citocromo P450

2.6.4. Medicamentos de elevado e baixo coeficiente de extração hepática

2.6.5. Indutores e inibidores de enzimas metabolizadoras

2.6.6. Cinéticas de metabolização

2.6.1. Dose única: Determinação da etapa limitativa

2.6.2. Doses múltiplas: steady-state e efeito de acumulação

2.6.3. Fatores suscetíveis de modificar o perfil cinético

2.7. Eliminação

2.7.1. Constante de velocidade de eliminação

2.7.2. Período de semi-vida

2.7.3. Conceito de clearance

2.7.4. Excreção renal

2.7.5. Excreção biliar e ciclo entero-hepático

2.7.6. Outras vias de excreção

2.8. Posologia: Administração de doses únicas e doses múltiplas – dose de carga e de manutenção

2.9. Biodisponibilidade

2.9.1. Biodisponibilidade absoluta

2.9.2. Biodisponibilidade relativa

2.9.3. Modalidades de determinação da biodisponibilidade

2.9.4. Consequências farmacoterapêuticas das modificações da biodisponibilidade ou de uma bio-inequivalência: dose única e doses múltiplas

2.9.5. Regras a seguir na substituição dos medicamentos

2.9.5.1. Equivalência farmacológica

2.9.5.2. Equivalência química

2.9.5.3. Equivalência farmacêutica

2.9.5.4. Equivalência biológica ou bioequivalência

2.9.5.5. Equivalência clínica ou terapêutica

3. Cronofarmacocinética e situações especiais

4. Interações farmacocinéticas

Módulo 3. Farmacodinamia (6h T)

3.1. Alvos moleculares de fármacos:

3.1.1. Recetores ionotrópicos: bloqueadores e moduladores alostéricos

3.1.2. Recetores metabotrópicos

3.1.3. Recetores com atividade cinase intrínseca ou acoplados a cinases

3.1.4. Recetores nucleares

3.1.5. Modificações pós-traducionais de recetores e complexos macromoleculares

3.1.6. Enzimas: inibidores, substratos falsos, pró-fármacos e co-fatores

3.1.7. Transportadores: Inibidores e substratos falsos

3.1.8. Dessensibilização, tolerância e resistência

3.2. Curvas dose-resposta (agonistas totais, parciais, inversos e antagonistas)

3.3. Definição dos conceitos de especificidade, afinidade, eficácia intrínseca e potência

3.4. Tipos de relações concentração-efeito farmacológico

3.4.1. Efeitos indiretos

3.4.2. Efeitos irreversíveis

3.4.3. Efeitos diretos reversíveis

3.5. Aplicação da teoria dos recetores e equação de Hill

3.6. Interações farmacodinâmicas

Matriz prática (P)

 Módulo 4. Modelos de avaliação da extensão de absorção e guidelines vigentes EMA (15h P)

4.1. Transporter toolkit e guidelines internacionais para identificação de substratos, inibidores e indutores de transportadores

4.1.1. Modelos membranares: ensaio da ATPase e ensaio com vesículas membranares

4.1.2. Modelos celulares: linhas celulares que sobre-expressam um transportador (Caco-2) ou transfetadas com genes que codificam o transportador (MDCK-MDR1, MDCK-BCRP)

4.1.2.1. Ensaios de acumulação (Ensaios bidirecionais e culturas sandwich de hepatócitos)

4.1.2.2. Ensaios de uptake

4.1.3. Modelos in vivo

4.2. Modelos práticos de estudo da absorção intestinal

4.2.1. Modelos in vitro (órgão isolado)

4.2.2. Modelos ex vivo (perfusão aberta)

4.2.3. Modelos in vivo (sondas fluorescentes, métodos cintigráficos)

Módulo 5. Protocolos de investigação de bioequivalência e guidelines vigentes EMA (15h P)

 5.1. Guidelines na investigação de BE (EMA)

5.2. Estabelecimento de um protocolo de biodisponibilidade:

5.2.1. Escolha da amostragem

5.2.2. Método de doseamento: efeito carryover e período washout

5.2.3. Condições experimentais – Frequência das colheitas, duração das colheitas, ensaio cruzado ou não-cruzado, randomização, análise estatística, ritmo de administração, escolha da forma de referência, alimentação e estudo de biodisponibilidade

5.3. Casos práticos para problem-based learning:

5.3.1. Determinação de clearance sistémica, hepática e intrínseca

5.3.2. Determinação do coeficiente de extração hepática

5.3.3. Determinação dos parâmetros cinéticos associados à BD

5.3.4. Comparação dos perfis e parâmetros PK nas diferentes situações de estudo associados à BD

5.3.5. Predição simulada de substratos e inibidores CYP

5.3.6. Predição simulada da estrutura de metabolitos fase I e II

5.3.7. Avaliação do impacto da farmacogenética/farmacogenómica na PK/PD de fármacos

NAO

Bibliografia primária
Terapêutica Medicamentosa e suas Bases Farmacológicas, 5a edição. Coordenado por S. Guimarães, D. Moura e P. Soares da Silva. Porto Editora, 2006.
Basic & Clinical Pharmacology, de Katzung, 10a edição, editado pela McGraw-Hill.
Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edição. Editado por A. G. Gilman et al. Pergamon Press.

Bibliografia secundária
Apontamentos
Artigos científicos da especialidade, com revisão por pares, indexados à Medline.
Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 5ª Ed., SHARGEL, L. YU ABC, Prentice Hall Connecticut. (2005)
IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology: http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=691
 UCSF-FDA TransPortal:
http://dbts.ucsf.edu/fdatransportal